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注射級陽離子脂質(zhì)DOTAP常被應(yīng)用于脂質(zhì)體

更新時間:2020-08-07   點擊次數(shù):4169次

注射級陽離子脂質(zhì)有很多,AVT給大家提供的注射級陽離子脂質(zhì)就包括DLin-MC3-DMA、DMG-PEG2000、DOTMA、DC-CHO、DOTAP等,在這之中,實驗中經(jīng)常見到的身影是DOTAP,DOTAP常被應(yīng)用于脂質(zhì)體。
根據(jù)包載的API不同,可將陽離子脂質(zhì)體分為兩大類,一類是包載以mRNA、siRNA為代表的核酸類藥物的脂質(zhì)體,是基因治療中研究zui多、應(yīng)用zui廣的一種非病毒載體;另一類是包載如紫杉醇、喜樹堿等小分子抗癌藥的脂質(zhì)體制劑,具有腫瘤新生血管靶向性,對癌癥也有雙重機制作用下的好療效。DOTAP是在陽離子脂質(zhì)體制備中使用相當多的藥用輔料。
常見的DOTAP(Cl),化學(xué)名為(1,2-二油氧基丙基)*基氯化銨,分子式C42H80NO4Cl,分子量698.6,是一種季銨鹽,是帶正電荷的兩親性類脂化合物。因為生產(chǎn)工藝的不同,有些性狀呈淡黃色蠟狀,而工藝好的公司生產(chǎn)的DOTAP則是白色粉末,更便于稱量等實際操作。它是兩親分子,結(jié)構(gòu)主要由極性頭部(親水基團)、連接基團、疏水尾部三部分組成。極性頭部通常由叔胺或季銨鹽構(gòu)成,后來又研究出咪唑頭部、氨基酸頭部等。其極性頭部情況對核酸分子的包載效率以及細胞毒性均有重要的影響。因含雙鍵和正電荷,DOTAP光敏易氧化易吸濕,氧化后會發(fā)黃、變黏,因此實驗時操作需快。
DOTAP早先應(yīng)用的商業(yè)化產(chǎn)品是轉(zhuǎn)染試劑。DOTAP的極性頭部通過靜電作用與帶有負電荷的DNA分子穩(wěn)定結(jié)合,兩者混合后可自發(fā)形成穩(wěn)定的復(fù)合物。這種轉(zhuǎn)染方法非常溫和,可避免脂質(zhì)轉(zhuǎn)染或者其它方式轉(zhuǎn)染帶來的細胞毒性作用,并且轉(zhuǎn)染效率高于其它的脂質(zhì)試劑。
對于核酸藥物脂質(zhì)體而言,處方中DOTAP用量越大載藥量及轉(zhuǎn)染效率自然越高,但隨之而來細胞毒性也越大,制劑安全性受影響,因此兩者需平衡。學(xué)術(shù)部的同事曾做過小鼠實驗研究即毒性:當zeta電位高于+50mV時即有可能出現(xiàn)注射立即死亡現(xiàn)象。對于包載化療藥物而言,載藥并不依賴DOTAP,處方中可添加其它中性磷脂如DSPC、DPPC等,使用劑量方面受限較小。
應(yīng)用方面,DOTAP價格相對其它種類陽離子脂質(zhì)而言較低,性價比高,是應(yīng)用頗多的陽離子脂質(zhì),已在人體上使用——正在進行III期臨床試驗EndoTAG-1。
EndoTAG-1是將紫杉醇包埋于帶正電荷的脂質(zhì)體中所得的陽離子脂質(zhì)體。處方如下:
與正常脈管系統(tǒng)不同,腫瘤內(nèi)皮由于缺乏糖蛋白涂層,進而會形成具有較大負電荷的細胞表面。EndoTag-1可選擇性吸附于帶負電荷的新生腫瘤血管內(nèi)皮細胞上,即只破壞腫瘤新生血管,不攻擊健康血管。而血管內(nèi)皮細胞是腫瘤生長*的,因此EndoTAG-1除了API紫杉醇發(fā)揮抗癌作用外還因DOTAP提供的正電荷抑制腫瘤新生血管生成,雙重機制作用,可有效抑制腫瘤生長。其目前處于性的胰腺癌及三陰性乳xian癌III期臨床階段,由中國臺灣杏國藥業(yè)主導(dǎo),計劃選擇10個國家/地區(qū)進行,現(xiàn)已成功開展:美國、中國臺灣地區(qū)、法國、匈牙利、南韓、俄羅斯、以色列等七個國家及地區(qū)的III期臨床試驗。在國內(nèi),石藥的2類藥“注射用紫杉醇陽離子脂質(zhì)體”項目也使用的是DOTAP,于2019年獲CFDA批準進行乳xian癌的I期臨床。
借鑒EndoTag-1我們可建立基于DOTAP陽離子脂質(zhì)體的技術(shù)平臺,包裹各類小分子化療藥物。如喜樹堿藥物陽離子脂質(zhì)體EndoTag-2,是基于拓撲異構(gòu)酶I抑制劑原理的新型腫瘤新生血管靶向劑。DOTAP在小分子化療藥物的陽離子脂質(zhì)體開發(fā)上潛力巨大。
艾偉拓(上海)醫(yī)藥科技有限公司2007年至今,堅持以藥用輔料為主要業(yè)務(wù)方向;專注與脂質(zhì)體,脂肪乳為代表的注射劑領(lǐng)域。
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